martes, 17 de mayo de 2011

Epstein-Barr


Los cánceres virales



En la década de 1950, Denis Burkitt describió la existencia de linfomas de células B en niños africanos 02.14 años de edad de zonas endémicas de malaria. En 1964, las líneas continuas de células de linfocitos B derivados de estos tumores se han encontrado virus de Epstein Barr y para liberar de forma espontánea un herpesvirus. Se Gertrud y Werner Henle que demostraron que el virus de Epstein-Barr (VEB) es ubicuo en la población humana en los que suele ser la causa de infecciones que no son evidentes a pesar de que puede causar mononucleosis infecciosa. El resultado más grave, aunque raro, de la infección por VEB es la transformación maligna y el desarrollo del cáncer en diversas formas, incluyendo el linfoma de Burkitt y el carcinoma nasofaríngeo, uno de los cánceres más comunes en China.

Carga de Enfermedad

El sitio principal del virus de Epstein-Barr (VEB) es la cavidad orofaríngea. Los niños y los adolescentes son frecuentemente afectadas por lo general después del contacto oral, de ahí el nombre de "enfermedad del beso". Con base en la serología, el 95% de la población adulta del mundo ha sido infectado con este virus y, después de la infección primaria, sigue siendo portadores asintomáticos del virus. En los países desarrollados, la exposición a este virus se produce relativamente tarde: sólo el 50-70% de los adolescentes y jóvenes adultos son seropositivos VEB. Alrededor del 30% del grupo de seronegativos desarrollan mononucleosis infecciosa como consecuencia de la infección primaria por VEB.La enfermedad se caracteriza por fiebre, dolor de garganta, linfadenopatía generalizada, esplenomegalia, astenia intensa, hiper-linfocitosis (> 50%) con linfocitos atípicos y niveles elevados de transaminasas. En los países en desarrollo, anticuerpos contra el VEB se adquieren a temprana edad y la enfermedad es en su mayoría asintomáticos.
EBV está asociada con linfoma de Burkitt de células B y el carcinoma nasofaríngeo. linfoma de Burkitt (LB) es una forma de tumor maligno asociado a VEB que es endémica de las partes centrales de África y Nueva Guinea con una incidencia anual de 6-7 casos por 100 000 y un pico de incidencia a los 6 o 7 años de edad. La participación epidemiológica de VEB en el linfoma de Burkitt se basa en el reconocimiento del genoma viral del VEB en las células tumorales, asociadas a un elevado título de anticuerpos contra el EBV antígeno viral de la cápside (VCA). La mayor prevalencia de BL se encuentra en el "cinturón de linfoma", una región que se extiende de oeste a este de África entre el norte 10 grados y 10 grados al sur del ecuador y continúa hacia el sur por la costa oriental de África. Esta zona se caracteriza por las altas temperaturas y la humedad, que es probablemente la razón por la cual una asociación de la malaria con BL se sospechó de una sola vez. En los países africanos como Uganda, en el cinturón de linfoma, la asociación de BL con este virus es muy fuerte (97%), mientras que es más débil en otra parte (85% en Argelia, y sólo un 10-15% en Francia y los EE.UU.).
El cáncer nasofaríngeo (NPC), con una incidencia inferior al 1 por 100 000 en la mayoría de las poblaciones, excepto en las poblaciones en el sur de China, donde se reporta una incidencia anual de más de 20 casos por 100 000. Las poblaciones aisladas del norte, como los esquimales de Groenlandia y también muestran alta incidencia. Hay una incidencia moderada en el norte de África, Israel, Kuwait, Sudán y partes de Kenya y Uganda. Los hombres tienen el doble de probabilidades de desarrollar la APN como mujeres. La tasa de incidencia aumenta generalmente entre las edades de 20 a 50. En los EE.UU., chino-americanos constituyen la mayoría de los pacientes con NPC, junto con los trabajadores expuestos a los vapores, humo y sustancias químicas, lo que implica un papel para la carcinogénesis química. Estudios relacionados con la nutrición y la dieta han demostrado una asociación entre el consumo de alimentos muy salados y la APN. La deficiencia de vitamina C a una edad temprana también puede ser un factor contribuyente. Por último, un estudio de los haplotipos HLA reveló una subpoblación genéticamente distintos en el sur de China, con una mayor frecuencia de A-2/B-Sin-2 haplotipo que puede explicar la mayor incidencia de la enfermedad en la zona.
Estudios recientes han demostrado que el virus también se asocia con tumores de células B, como el linfoma de Hodgkin (LH) y la enfermedad linfoproliferativa en pacientes inmunodeprimidos, así como con algunos linfomas de células T y otros tumores epiteliales como el cáncer gástrico. Estos tumores se caracterizan por la presencia de múltiples copias extracromosómico del genoma viral en las células tumorales y la expresión de una parte del genoma del VEB.

Virología

EBV, junto con el VHH-8 (virus del sarcoma de Kaposi asociado), pertenece a la linfocriptovirus género, en la familia Herpesviridae subfamilia Gammaherpesvirinae.Estos son complejos virus ADN envueltos, que se multiplican en el núcleo de la célula huésped (ver sección 5.3). VEB infecta a humanos en reposo los linfocitos B y células epiteliales, se multiplica en el último y establece una infección latente en los linfocitos B de memoria. Por lo tanto, las personas infectadas puede producir viriones, llevar a CTL específicos contra el virus, producen anticuerpos EBV-específicas, y sin embargo el puerto con infección latente de las células B de memoria. Estos mantener el genoma del VEB latente como un episoma que expresa sólo una parte de su información genética, incluidos los antígenos nucleares del VEB EBNA-1 (un factor de replicación de ADN latente), EBNA-2 (un activador transcripcional) y EBNA-3A y 3C (involucrados en el establecimiento de la latencia), junto con las proteínas integrales de membrana LMP-1 y LMP-2, que juegan un papel importante en el mantenimiento de la latencia y escapar de la respuesta inmune del huésped. Células con infección latente no producen el receptor coactivador B7 y, por tanto, no son asesinados por CTL. Cuando la sangre periférica de un individuo infectado se cultiva, con infección latente B-las células comienzan a reproducirse y producir descendencia inmortalizado linfoblastos que pueden ser reproducidas indefinidamente en el laboratorio.
Los principales glicoproteína VEB superficie externa es un antígeno de 350 kD, gp350/220, que se une al receptor CD21 en los linfocitos B. Otra glicoproteína, GP42, es responsable de la fusión entre la envoltura del virus y la membrana de la célula huésped. El genoma del VEB, un 172 kbp lineal molécula de doble cadena de ADN, se hace circular para la replicación y la latencia. antígenos de la cápside viral (VCA) son productos finales del gen.

Vacuna

El desarrollo de una vacuna contra el VEB podría proteger a las personas contra la infección primaria y por lo tanto, presumiblemente, reducir la carga de cáncer asociadas al VEB.
El objetivo principal de VEB anticuerpos neutralizantes es la glicoproteína del virus de mayor superficie gp350/220. Varios candidatos vacuna basada en gp350/220 se han desarrollado. Vectores vivos recombinantes del virus vaccinia se han utilizado para expresar el antígeno gp350/220 y se encontraron para conferir protección en los primates y los anticuerpos provocan en los niños chinos VEB-negativo.
Recombinante soluble gp350/220 producida en células CHO fue encontrado para ser seguro en humanos, pero necesitan adyuvantes fuerte para obtener inmunogenicidad aceptable (co-desarrollo por MedImmune, GSK y Henogen). Los ensayos de fase II de desarrollo clínico de esta vacuna candidata están en marcha.
Los ensayos clínicos de un péptido EBNA-3A se llevan a cabo en Australia.

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