Virus de la Hepatitis C
Actualizado el 8 de Febrero2010 por Barnes Ellie Reino Unido
Carga de Enfermedad
La necesidad de una vacuna contra el VHC
La hepatitis C (VHC) en un virus que infecta el hígado. La mayoría de las personas que están infectadas desarrollan una infección persistente. Una proporción de personas (20-50%) desarrollan enfermedad hepática progresiva que lleva en última instancia, a la cirrosis hepática, insuficiencia hepática y carcinoma hepatocelular[1] .
El VHC es distribuida a nivel mundial y se estima que 170 millones de personas (3% de los mundos) de la población mundial está infectada de par en par [2] .
La hepatitis C se transmite a través de sangre infectada. En algunas partes de Asia y África 10.2% de las personas infectadas y la infección se debe con frecuencia a la utilización de productos sanguíneos contaminados, instrumentos médicos y el tatuaje. En Europa occidental y América del Norte menos del 1% de la población está infectado y la infección está confinada mayormente a las poblaciones de riesgo como los que recibieron transfusiones de sangre antes de la proyección de los productos sanguíneos infectados y los consumidores de drogas intra-venosas. La transmisión sexual y la transmisión perinatal es poco frecuente, de aproximadamente el 5% de los casos. En el 20% de las personas sin causa de la infección puede ser establecida.
Una vacuna que previene y trata la infección por el VHC se necesita con urgencia.La población objetivo serían los grupos de riesgo en los países desarrollados y toda la población en muchos países en desarrollo. No hay vacuna como en la actualidad existe, pero una serie de enfoques se encuentran actualmente en desarrollo.
Una vacuna terapéutica también podría ser un complemento valioso a las opciones actuales de tratamiento para el VHC. tratamiento estándar de oro-hoy para el VHC consiste en pegilado-interferón y ribavirina [3] . Este ha sido un avance notable es el tratamiento del VHC y puede dar lugar a la erradicación permanente del virus en las personas infectadas. Sin embargo, es en la actualidad prohibitivamente caro, tiene un perfil de efectos secundarios amplia y es a menudo ineficaz. Las tasas de curación actual utilizando este tratamiento es de 45% para el genotipo 1 y la infección por -4, 70% para el genotipo-3 y el 80% para el genotipo-2, Una vez que la cirrosis se establece, la cura es aún menos probable y el trasplante de hígado puede ser el única opción.
En la actualidad, la actividad de una intensa investigación para establecer nuevos agentes antivirales que se dirigen a la polimerasa del VHC y de la proteasa, similar a los fármacos actualmente utilizados para la infección por el VIH. Algunos de estos se encuentran ahora en una fase avanzada de desarrollo y pueda estar disponible para uso clínico en 2011 [4] [5] . Sin embargo, estas nuevas terapias sólo son eficaces para la infección por genotipo 1, donde se prevé un aumento de la tasa de curación del 70%, se les dará, además de interferón y ribavirina, y es probable que aumentan el costo de un tratamiento que ya está inasequibles para la mayoría de los países.
Los desafíos que enfrenta una vacuna contra el VHC
Uno de los principales retos que enfrenta el desarrollo de una vacuna para el VHC es el alto grado de diversidad genética que se manifiesta por el virus, estimado en 10 veces mayor que la observada en el VIH. Esto se debe a la polimerasa viral carece de capacidad de corrección de pruebas. La proteína de la envoltura, que es el principal objetivo de los anticuerpos del VHC, es muy diversa. Con base en el grado de similitud genética, el VHC ha sido clasificado en seis genotipos principales, que pueden subdividirse en subtipos [6] [7] . homología de secuencia entre los genotipos es de aproximadamente 80%. genotipos específicos son, en general, situado en distintas ubicaciones geográficas, mientras que un pequeño número de subtipos (1a, 1b, 2a y 3a) se han convertido recientemente en una distribución más amplia asociada con las prácticas modernas, tales como las inyecciones médicas, productos sanguíneos y el uso de drogas por vía intravenosa. Otros factores que han obstaculizado el desarrollo de una vacuna para el VHC son la falta de un modelo animal de acceso y el hecho de que el virus no puede ser fácil de cultivar en el laboratorio. Puede que no sea posible desarrollar una vacuna que se dirige a todos los genotipos VHC, pero las vacunas específicas genotipo que se administran en las regiones donde predominan los genotipos específicos es un objetivo realista.
La hepatitis C (VHC) en un virus que infecta el hígado. La mayoría de las personas que están infectadas desarrollan una infección persistente. Una proporción de personas (20-50%) desarrollan enfermedad hepática progresiva que lleva en última instancia, a la cirrosis hepática, insuficiencia hepática y carcinoma hepatocelular[1] .
El VHC es distribuida a nivel mundial y se estima que 170 millones de personas (3% de los mundos) de la población mundial está infectada de par en par [2] .
La hepatitis C se transmite a través de sangre infectada. En algunas partes de Asia y África 10.2% de las personas infectadas y la infección se debe con frecuencia a la utilización de productos sanguíneos contaminados, instrumentos médicos y el tatuaje. En Europa occidental y América del Norte menos del 1% de la población está infectado y la infección está confinada mayormente a las poblaciones de riesgo como los que recibieron transfusiones de sangre antes de la proyección de los productos sanguíneos infectados y los consumidores de drogas intra-venosas. La transmisión sexual y la transmisión perinatal es poco frecuente, de aproximadamente el 5% de los casos. En el 20% de las personas sin causa de la infección puede ser establecida.
Una vacuna que previene y trata la infección por el VHC se necesita con urgencia.La población objetivo serían los grupos de riesgo en los países desarrollados y toda la población en muchos países en desarrollo. No hay vacuna como en la actualidad existe, pero una serie de enfoques se encuentran actualmente en desarrollo.
Una vacuna terapéutica también podría ser un complemento valioso a las opciones actuales de tratamiento para el VHC. tratamiento estándar de oro-hoy para el VHC consiste en pegilado-interferón y ribavirina [3] . Este ha sido un avance notable es el tratamiento del VHC y puede dar lugar a la erradicación permanente del virus en las personas infectadas. Sin embargo, es en la actualidad prohibitivamente caro, tiene un perfil de efectos secundarios amplia y es a menudo ineficaz. Las tasas de curación actual utilizando este tratamiento es de 45% para el genotipo 1 y la infección por -4, 70% para el genotipo-3 y el 80% para el genotipo-2, Una vez que la cirrosis se establece, la cura es aún menos probable y el trasplante de hígado puede ser el única opción.
En la actualidad, la actividad de una intensa investigación para establecer nuevos agentes antivirales que se dirigen a la polimerasa del VHC y de la proteasa, similar a los fármacos actualmente utilizados para la infección por el VIH. Algunos de estos se encuentran ahora en una fase avanzada de desarrollo y pueda estar disponible para uso clínico en 2011 [4] [5] . Sin embargo, estas nuevas terapias sólo son eficaces para la infección por genotipo 1, donde se prevé un aumento de la tasa de curación del 70%, se les dará, además de interferón y ribavirina, y es probable que aumentan el costo de un tratamiento que ya está inasequibles para la mayoría de los países.
Los desafíos que enfrenta una vacuna contra el VHC
Uno de los principales retos que enfrenta el desarrollo de una vacuna para el VHC es el alto grado de diversidad genética que se manifiesta por el virus, estimado en 10 veces mayor que la observada en el VIH. Esto se debe a la polimerasa viral carece de capacidad de corrección de pruebas. La proteína de la envoltura, que es el principal objetivo de los anticuerpos del VHC, es muy diversa. Con base en el grado de similitud genética, el VHC ha sido clasificado en seis genotipos principales, que pueden subdividirse en subtipos [6] [7] . homología de secuencia entre los genotipos es de aproximadamente 80%. genotipos específicos son, en general, situado en distintas ubicaciones geográficas, mientras que un pequeño número de subtipos (1a, 1b, 2a y 3a) se han convertido recientemente en una distribución más amplia asociada con las prácticas modernas, tales como las inyecciones médicas, productos sanguíneos y el uso de drogas por vía intravenosa. Otros factores que han obstaculizado el desarrollo de una vacuna para el VHC son la falta de un modelo animal de acceso y el hecho de que el virus no puede ser fácil de cultivar en el laboratorio. Puede que no sea posible desarrollar una vacuna que se dirige a todos los genotipos VHC, pero las vacunas específicas genotipo que se administran en las regiones donde predominan los genotipos específicos es un objetivo realista.
A raíz de primaria (aguda), la infección con el VHC una proporción significativa de personas de forma espontánea la erradicación de la infección [1] . Esto es muy diferente del VIH, donde la persistencia viral es una infección después de lo inevitable. En este contexto, la inducción de una respuesta inmune efectiva contra el VHC se cree que juega un papel crucial en la erradicación del virus. Una vez que la infección crónica se establece la respuesta de anticuerpos persiste, pero la respuesta de células T es débil o indetectable. No está claro si la pérdida de respuesta de las células T es la causa o la consecuencia de una infección crónica.
La cobra se correlaciona de una respuesta inmune satisfactoria aún no están totalmente definidos y probablemente implican interacción entre varios componentes del sistema inmune. Esto incluiría las citoquinas, sustancias químicas, tales como interferones, que inhiben la producción de virus en las células infectadas, los anticuerpos que se unen al virus y bloquear la entrada del virus y las células T que atacar y matar las células infectadas.
Hasta la fecha, todas las vacunas con éxito contra otras infecciones de trabajo mediante la inducción de una respuesta de anticuerpos protectores. Sin embargo, en el VHC el objetivo predominante de anticuerpos del VHC es la envolvente región muy variable y, aunque se ha demostrado que estos anticuerpos pueden prevenir la infección en los modelos de los chimpancés, estos sólo son eficaces contra un número limitado de cepas de VHC [8] .
En la actualidad existe una fuerte evidencia para mostrar que un componente importante de una reacción inmunitaria protectora incluye la generación de CD8 robusta + y + de células T respuestas CD4 que las partes objeto de que el virus VHC que se presenta a las células T en asociación con uno mismo (HLA de clase I y II moléculas) [9] [10] [11] [12] [13] . En cierta medida las células T también deben lidiar con el problema de la variabilidad, pero éstos también podrán fijar las más conservadas "interna" proteínas del virus. En términos generales las células T reactivas que se dirigen a múltiples partes del virus, una célula T fuerte respuesta, y una funcional "de las células T de respuesta" que produce el tipo de citocinas y la proliferación y se requerirá.
Varios grupos están trabajando para desarrollar vacunas de células T y anticuerpos base para prevenir y también para tratar la infección por el VHC. Como tratamiento se considera que una vacuna puede ser más eficaz en presencia de una carga viral más baja. Por esta razón, el concepto de la vacunación como una terapia adjunta a la corriente en la presencia de una carga viral baja se ha convertido.
La cobra se correlaciona de una respuesta inmune satisfactoria aún no están totalmente definidos y probablemente implican interacción entre varios componentes del sistema inmune. Esto incluiría las citoquinas, sustancias químicas, tales como interferones, que inhiben la producción de virus en las células infectadas, los anticuerpos que se unen al virus y bloquear la entrada del virus y las células T que atacar y matar las células infectadas.
Hasta la fecha, todas las vacunas con éxito contra otras infecciones de trabajo mediante la inducción de una respuesta de anticuerpos protectores. Sin embargo, en el VHC el objetivo predominante de anticuerpos del VHC es la envolvente región muy variable y, aunque se ha demostrado que estos anticuerpos pueden prevenir la infección en los modelos de los chimpancés, estos sólo son eficaces contra un número limitado de cepas de VHC [8] .
En la actualidad existe una fuerte evidencia para mostrar que un componente importante de una reacción inmunitaria protectora incluye la generación de CD8 robusta + y + de células T respuestas CD4 que las partes objeto de que el virus VHC que se presenta a las células T en asociación con uno mismo (HLA de clase I y II moléculas) [9] [10] [11] [12] [13] . En cierta medida las células T también deben lidiar con el problema de la variabilidad, pero éstos también podrán fijar las más conservadas "interna" proteínas del virus. En términos generales las células T reactivas que se dirigen a múltiples partes del virus, una célula T fuerte respuesta, y una funcional "de las células T de respuesta" que produce el tipo de citocinas y la proliferación y se requerirá.
Varios grupos están trabajando para desarrollar vacunas de células T y anticuerpos base para prevenir y también para tratar la infección por el VHC. Como tratamiento se considera que una vacuna puede ser más eficaz en presencia de una carga viral más baja. Por esta razón, el concepto de la vacunación como una terapia adjunta a la corriente en la presencia de una carga viral baja se ha convertido.
Desarrollo de vacunas
Muchos enfoques diferentes se han probado en el desarrollo de vacunas contra el VHC. Sin embargo, sólo una pequeña fracción de los animales y estudios en primates han progresado a estudios en humanos.
Vacunas recombinantes de proteínas
Recombinante del VHC sobre (E1/E2) vacunas
primera vacuna terapéutica El fue administrado a los seres humanos en 2003, y consistió en VHC-E1 proteína recombinante en adyuvante de alumbre (InnoVAC-C desarrollado por Innogenetics, Gante, Bélgica). La razón de esto fue que los anticuerpos pre-existentes a proteínas de la envoltura del VHC se han asociado con una mejor respuesta al tratamiento con interferón. Después de múltiples inyecciones, la vacuna induce anticuerpos y de células, tanto las respuestas T en salud y el tratamiento de pacientes infectados por el VHC ingenuo [14] [15] .Veinticuatro pacientes recibieron dos cursos, de 6 de inyecciones y la histología hepática se evaluó antes y después de la vacunación. Los niveles plasmáticos de virus no ha cambiado, pero la biopsia hepática mostraron una mejoría histológica en 9 pacientes. El aumento observado en los niveles de anticuerpos E1-VHC correlaciona con una disminución en los niveles de transaminasa alanina (una medida de la inflamación del hígado) y las nuevas respuestas de las células T E1 específicas se generaron en 21 pacientes. Otros estudios sobre esta vacuna no se han publicado y la empresa dejó de su programa de vacuna de VHC en 2008.
Una fase I ensayos clínicos en sujetos sanos de un heterodímero E1/E2 se llevó a cabo por Chiron / Novartis (Emeryville, California), a raíz de experimentos de desafío con éxito en los chimpancés (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT00500747). Este estudio está publicado. La misma empresa también está desarrollando una vacuna de células T con la proteína del core del VHC producido en la levadura adsorbidos en inmunoestimulante matriz (ISCOM), tras complejos estudios en monos muestran la inducción de los CD8 + y CD4 + T respuestas de las células [16] .
Las vacunas de péptidos
Una vacuna terapéutica contra el candidato, IC41, fue desarrollado por Intercell AG (Viena, Austria), sobre la base de cinco péptidos sintéticos que contienen 5 VHC restringida A2 CD8 HLA + T epítopos de células, y CD4 + 3 células epítopos T, además de una célula T adyuvante poli -L-arginina. Esta vacuna ha demostrado para generar proliferativa VHC respuestas específicas de células T y también de IFN-gamma respuestas específicas en los ensayos de ELISpot tanto en la infección crónica infectados por el VHC y pacientes sanos en estudios de fase I[17] . Una fase de estudio más amplio II incluyó a 60 pacientes HLA-A2 con infección por genotipo 1, que había fallado previamente para responder a la terapia basada en interferón [18] . De estos, 36 pacientes recibieron 6 vacunaciones con IC41 mientras que el resto recibió péptidos o solo adyuvante. proliferación de células T y las respuestas ELISpot gamma-IFN respuestas se observaron en el 67% y 42% de los vacunados IC41 respectivamente. En 3 pacientes una disminución del registro de la viremia 1> Se observó. La célula T respuestas fueron, en general débiles. Más recientemente, la misma vacuna se administró a los pacientes durante la combinación de interferón pegilado y ribavirina. T débiles respuestas de las células se observaron en los pacientes vacunados. Sin embargo, ningún grupo de control de los pacientes no vacunados, se incluyó la comparación [19] .
Otro estudio con un "personalizado" ha evaluado la inmunogenicidad de cuatro + A24 péptidos CD8 en el adyuvante de Freund administrado a 12 pacientes con el VHC, que había fallado previamente para responder a la terapia con interferón [20] .Anticuerpos y células T CD8 + respuestas a los péptidos fueron evaluados antes de la vacunación en cada individuo y sólo los péptidos que indujo una respuesta inmune fueron utilizados durante 14 vacunas administradas de 2 semanas.Aumento del péptido T respuestas de las células específicas se registraron en la mayoría de los pacientes después de siete vacunas, el primer momento en el que las respuestas se evaluaron.
Por último, una vacuna de células T con la proteína del core del VHC producido en la levadura adsorbidos en inmunoestimulante matriz compleja (ISCOM) está siendo desarrollado por Novartis, tras los estudios en monos muestran la inducción de los CD8 + y + de células T CD4 respuestas [16] .
La levadura de vacunas a base de proteínas
Muertos por calor Saccharomyces cerevisiae recombinante NS3 que expresa una proteína de fusión de núcleo (GI-5005) se desarrolla como una vacuna contra el VHC candidato GlobeImmune (Louisville, Colorado). Un ensayo de fase II de desarrollo clínico de los que 140 no tratados previamente y antes-no respondedores al interferón últimas décadas un incremento en la respuesta virológica rápida y al final de la respuesta al tratamiento cuando la vacunación se administra con interferón y ribavirina en comparación con un grupo control de tratamiento estándar solo. No hay datos inmunológicos para apoyar estos hallazgos se han publicado (http://www.globeimmune.com) .
ADN de vacunación:
ChronVac-C es una vacuna basada en ADN con plásmidos que expresan el VHC NS3 proteínas y 4 bis realizados por tripéptido AB (Estocolmo, Suecia). Esta se administra por vía intramuscular con electroporación (PE) como un sistema de entrega. EP se compone de una serie de breves impulsos eléctricos, que se dice que es doloroso, pero efímero. PE se ha demostrado para mejorar la respuesta celular probablemente a través de la creación de poros en las membranas celulares de las células diana que mejoran la entrega de vacunas. Además, el daño a las membranas celulares se piensa para mejorar una respuesta inflamatoria local en el sitio de la vacunación [21] [22] [23] . PE, al menos en ratones se dice para mejorar la respuesta inmunogénica inducida por la vacunación con ADN de 10 veces [24] . Un ensayo clínico de fase I en no tratados previamente 12, genotipo 1 pacientes infectados por el VHC, con carga viral baja (<800.000 UI / ml) está actualmente en curso. Los resultados provisionales indican que 04.06 mostraron una disminución en la carga viral de> 0,5 logs con el consiguiente aumento en la reactividad de las células T en 3 de estos pacientes [25] .
la vacuna de ADN utilizando los plásmidos que codifican proteínas estructurales, se ha combinado con la proteína central (CIGB-230, el Centro de Ingeniería Genética y Biotecnología, La Habana, Cuba) en un estudio reciente de 6 inyecciones por vía intramuscular, 4 semanas en 15 pacientes con infección por genotipo 1 , que no respondieron al tratamiento anterior con interferón [26] . anti-VHC proliferativa respuestas débiles se han generado en algunos pacientes. Sin embargo, aunque algunos pacientes mostraron un pequeño aumento de gamma-IFN ELISpot respuestas, otros mostraron una reducción en las respuestas después de la última vacunación.
Viralmente vacunas vector:
Transgén SA (Estrasburgo, Francia) están desarrollando una vacuna terapéutica contra el candidato (TG4040) sobre la base de la vaccinia modificado de Ankara (MVA) que codifica la NS3/4/5B proteínas del VHC. Los estudios iniciales chimpancé utiliza un impulso régimen de sensibilización heteróloga de ADN que codifica corazón-E2 y NS3 que demostraron una reducción de la viremia tras la exposición viral, a pesar de 04.03 animales desarrollaron la infección persistente[27] . Estudios de Fase I de 15 pacientes infectados por VHC humanos están actualmente en curso, en un estudio de escalada de dosis participación de tres inyecciones subcutáneas semanales de MVA dado codificación NS3-5, seguido de un impulso con el mismo vector de un mes más tarde en un subgrupo de pacientes [ 28] . Los primeros resultados muestran que tres pacientes desarrollaron VHC respuestas específicas de células T en respuesta a la vacunación.
Vectores adenovirales de replicación defectuosa que la ingeniería genética para codificar el-proteínas no estructurales (NS3-NS5B) de una cepa-1b del VHC genotipo han sido desarrollados por Okairos (Roma, Italia), y actualmente están en fase I de ensayos clínicos (Oxford, Reino Unido ). Esta continuación de anteriores estudios realizados en chimpancés utilizando un impulso régimen de sensibilización heteróloga de adenovirus / ADN (plásmido electroporación) que codifica vectores VHC NS proteínas. Esta estrategia inducida CD8 amplia + y CD4 + específicas del VHC respuestas de células T en 4 de 5 animales que fueron protegidos heteróloga reto viral [29] . Dado que los anticuerpos anti-adenovirus pueden limitar la eficacia de estos vectores, una serie de vectores adenovirales derivados de los serotipos de adenovirus humanos rara y también de adenovirus de chimpancé, al que las personas han sido rara vez expuestas, se han desarrollado.Un estudio fase I en voluntarios sanos, utilizando un doble prima / heteróloga impulso con dos vectores adenovirales diferentes Recientemente se ha demostrado ser altamente inmunogénica. Un enfoque vacuna terapéutica utilizando los mismos vectores en combinación con interferón y ribavirina está actualmente en curso en Oxford, Reino Unido.
Vacunas recombinantes de proteínas
Recombinante del VHC sobre (E1/E2) vacunas
primera vacuna terapéutica El fue administrado a los seres humanos en 2003, y consistió en VHC-E1 proteína recombinante en adyuvante de alumbre (InnoVAC-C desarrollado por Innogenetics, Gante, Bélgica). La razón de esto fue que los anticuerpos pre-existentes a proteínas de la envoltura del VHC se han asociado con una mejor respuesta al tratamiento con interferón. Después de múltiples inyecciones, la vacuna induce anticuerpos y de células, tanto las respuestas T en salud y el tratamiento de pacientes infectados por el VHC ingenuo [14] [15] .Veinticuatro pacientes recibieron dos cursos, de 6 de inyecciones y la histología hepática se evaluó antes y después de la vacunación. Los niveles plasmáticos de virus no ha cambiado, pero la biopsia hepática mostraron una mejoría histológica en 9 pacientes. El aumento observado en los niveles de anticuerpos E1-VHC correlaciona con una disminución en los niveles de transaminasa alanina (una medida de la inflamación del hígado) y las nuevas respuestas de las células T E1 específicas se generaron en 21 pacientes. Otros estudios sobre esta vacuna no se han publicado y la empresa dejó de su programa de vacuna de VHC en 2008.
Una fase I ensayos clínicos en sujetos sanos de un heterodímero E1/E2 se llevó a cabo por Chiron / Novartis (Emeryville, California), a raíz de experimentos de desafío con éxito en los chimpancés (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT00500747). Este estudio está publicado. La misma empresa también está desarrollando una vacuna de células T con la proteína del core del VHC producido en la levadura adsorbidos en inmunoestimulante matriz (ISCOM), tras complejos estudios en monos muestran la inducción de los CD8 + y CD4 + T respuestas de las células [16] .
Las vacunas de péptidos
Una vacuna terapéutica contra el candidato, IC41, fue desarrollado por Intercell AG (Viena, Austria), sobre la base de cinco péptidos sintéticos que contienen 5 VHC restringida A2 CD8 HLA + T epítopos de células, y CD4 + 3 células epítopos T, además de una célula T adyuvante poli -L-arginina. Esta vacuna ha demostrado para generar proliferativa VHC respuestas específicas de células T y también de IFN-gamma respuestas específicas en los ensayos de ELISpot tanto en la infección crónica infectados por el VHC y pacientes sanos en estudios de fase I[17] . Una fase de estudio más amplio II incluyó a 60 pacientes HLA-A2 con infección por genotipo 1, que había fallado previamente para responder a la terapia basada en interferón [18] . De estos, 36 pacientes recibieron 6 vacunaciones con IC41 mientras que el resto recibió péptidos o solo adyuvante. proliferación de células T y las respuestas ELISpot gamma-IFN respuestas se observaron en el 67% y 42% de los vacunados IC41 respectivamente. En 3 pacientes una disminución del registro de la viremia 1> Se observó. La célula T respuestas fueron, en general débiles. Más recientemente, la misma vacuna se administró a los pacientes durante la combinación de interferón pegilado y ribavirina. T débiles respuestas de las células se observaron en los pacientes vacunados. Sin embargo, ningún grupo de control de los pacientes no vacunados, se incluyó la comparación [19] .
Otro estudio con un "personalizado" ha evaluado la inmunogenicidad de cuatro + A24 péptidos CD8 en el adyuvante de Freund administrado a 12 pacientes con el VHC, que había fallado previamente para responder a la terapia con interferón [20] .Anticuerpos y células T CD8 + respuestas a los péptidos fueron evaluados antes de la vacunación en cada individuo y sólo los péptidos que indujo una respuesta inmune fueron utilizados durante 14 vacunas administradas de 2 semanas.Aumento del péptido T respuestas de las células específicas se registraron en la mayoría de los pacientes después de siete vacunas, el primer momento en el que las respuestas se evaluaron.
Por último, una vacuna de células T con la proteína del core del VHC producido en la levadura adsorbidos en inmunoestimulante matriz compleja (ISCOM) está siendo desarrollado por Novartis, tras los estudios en monos muestran la inducción de los CD8 + y + de células T CD4 respuestas [16] .
La levadura de vacunas a base de proteínas
Muertos por calor Saccharomyces cerevisiae recombinante NS3 que expresa una proteína de fusión de núcleo (GI-5005) se desarrolla como una vacuna contra el VHC candidato GlobeImmune (Louisville, Colorado). Un ensayo de fase II de desarrollo clínico de los que 140 no tratados previamente y antes-no respondedores al interferón últimas décadas un incremento en la respuesta virológica rápida y al final de la respuesta al tratamiento cuando la vacunación se administra con interferón y ribavirina en comparación con un grupo control de tratamiento estándar solo. No hay datos inmunológicos para apoyar estos hallazgos se han publicado (http://www.globeimmune.com) .
ADN de vacunación:
ChronVac-C es una vacuna basada en ADN con plásmidos que expresan el VHC NS3 proteínas y 4 bis realizados por tripéptido AB (Estocolmo, Suecia). Esta se administra por vía intramuscular con electroporación (PE) como un sistema de entrega. EP se compone de una serie de breves impulsos eléctricos, que se dice que es doloroso, pero efímero. PE se ha demostrado para mejorar la respuesta celular probablemente a través de la creación de poros en las membranas celulares de las células diana que mejoran la entrega de vacunas. Además, el daño a las membranas celulares se piensa para mejorar una respuesta inflamatoria local en el sitio de la vacunación [21] [22] [23] . PE, al menos en ratones se dice para mejorar la respuesta inmunogénica inducida por la vacunación con ADN de 10 veces [24] . Un ensayo clínico de fase I en no tratados previamente 12, genotipo 1 pacientes infectados por el VHC, con carga viral baja (<800.000 UI / ml) está actualmente en curso. Los resultados provisionales indican que 04.06 mostraron una disminución en la carga viral de> 0,5 logs con el consiguiente aumento en la reactividad de las células T en 3 de estos pacientes [25] .
la vacuna de ADN utilizando los plásmidos que codifican proteínas estructurales, se ha combinado con la proteína central (CIGB-230, el Centro de Ingeniería Genética y Biotecnología, La Habana, Cuba) en un estudio reciente de 6 inyecciones por vía intramuscular, 4 semanas en 15 pacientes con infección por genotipo 1 , que no respondieron al tratamiento anterior con interferón [26] . anti-VHC proliferativa respuestas débiles se han generado en algunos pacientes. Sin embargo, aunque algunos pacientes mostraron un pequeño aumento de gamma-IFN ELISpot respuestas, otros mostraron una reducción en las respuestas después de la última vacunación.
Viralmente vacunas vector:
Transgén SA (Estrasburgo, Francia) están desarrollando una vacuna terapéutica contra el candidato (TG4040) sobre la base de la vaccinia modificado de Ankara (MVA) que codifica la NS3/4/5B proteínas del VHC. Los estudios iniciales chimpancé utiliza un impulso régimen de sensibilización heteróloga de ADN que codifica corazón-E2 y NS3 que demostraron una reducción de la viremia tras la exposición viral, a pesar de 04.03 animales desarrollaron la infección persistente[27] . Estudios de Fase I de 15 pacientes infectados por VHC humanos están actualmente en curso, en un estudio de escalada de dosis participación de tres inyecciones subcutáneas semanales de MVA dado codificación NS3-5, seguido de un impulso con el mismo vector de un mes más tarde en un subgrupo de pacientes [ 28] . Los primeros resultados muestran que tres pacientes desarrollaron VHC respuestas específicas de células T en respuesta a la vacunación.
Vectores adenovirales de replicación defectuosa que la ingeniería genética para codificar el-proteínas no estructurales (NS3-NS5B) de una cepa-1b del VHC genotipo han sido desarrollados por Okairos (Roma, Italia), y actualmente están en fase I de ensayos clínicos (Oxford, Reino Unido ). Esta continuación de anteriores estudios realizados en chimpancés utilizando un impulso régimen de sensibilización heteróloga de adenovirus / ADN (plásmido electroporación) que codifica vectores VHC NS proteínas. Esta estrategia inducida CD8 amplia + y CD4 + específicas del VHC respuestas de células T en 4 de 5 animales que fueron protegidos heteróloga reto viral [29] . Dado que los anticuerpos anti-adenovirus pueden limitar la eficacia de estos vectores, una serie de vectores adenovirales derivados de los serotipos de adenovirus humanos rara y también de adenovirus de chimpancé, al que las personas han sido rara vez expuestas, se han desarrollado.Un estudio fase I en voluntarios sanos, utilizando un doble prima / heteróloga impulso con dos vectores adenovirales diferentes Recientemente se ha demostrado ser altamente inmunogénica. Un enfoque vacuna terapéutica utilizando los mismos vectores en combinación con interferón y ribavirina está actualmente en curso en Oxford, Reino Unido.
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